華爾分享 | 藥物制劑輔料在兒童群體中的安全性考量

 

輔料是藥物制劑的重要組成，通常認為是惰性成分，較少受到關注。 

然而，由于兒童群體機體的生長發育及對藥物輔料藥動學的特殊性，不可否認，兒童正在面臨某些藥物輔料的危害風險。 

筆者旨在通過總結對兒童群體確定及可能有危害的藥物輔料，回顧國內外藥物輔料的使用現狀，探討藥物制劑輔料在兒童群體的安全性，以供藥師、醫生等醫務工作者及藥品研發生產者參考。

01

輔   料

國際藥物輔料委員會(International Pharmaceutical ExcipientCouncils，IPEC) 定義輔料為“在一個完整的藥物劑型中，除活性藥物或前藥以外的任何物質”，輔料在藥品制劑中不具有直接治療作用，但可以輔助制劑工藝，保障或提高藥品的穩定性、生物利用度和患者依從性，方便藥品的識別，或以其他方式在儲存和使用過程中整體上提高藥品的安全性和作用。 

理想的輔料應具有無毒、無藥理作用、不與活性成分發生理化反應等特點。 

輔料通常被視為“非活性成分”或“惰性物質”，這可能是錯誤的，目前研究證明它在人體吸收后與藥物活性成分類似，同樣具有不良反應和毒性反應。 

兒童不是成人的縮小版，兒童本身處在生長發育階段，與成人相比，器官和代謝發育不成熟，藥物在兒童體內的藥動學特征與成人有所差異，且不同年齡段兒童也不相同。 

首先，器官的成熟度和代謝系統功能的差異導致兒童代謝能力和腎臟消除能力降低，部分輔料可以在兒童體內蓄積。 

其次，兒童的血腦屏障比成人滲透性大，部分輔料更容易進入腦部，對中樞神經系統產生不良反應。 

另外，輔料也更容易激活兒童的免疫系統，誘發過敏或超敏反應。 

總之，對成人無害的輔料成分對于兒童，尤其是新生兒、嬰兒可能會造成嚴重的危害。 

為此，聯合國糧食及農業組織與世界衛生組織食物添加劑聯合專家委員會( Joint FAO/WHO Expert Committeeon Food Additives，JECFA) 共同建立了添加劑成分每日最大攝入量的規定。 

然而，這些規定是否可用于兒童群體仍不確定。 

輔料已經使新生兒、嬰兒、兒童暴露于許多潛在嚴重毒性損害之中。 

兒童使用輔料導致嚴重不良反應已被報道，例如: 丙二醇通常在口服糖漿中用作溶劑，在成人是非常安全的輔料。 

但在新生兒中，特別是體重較輕的新生兒以及早產兒中，已經報道了許多嚴重腦損傷、終身殘疾甚至死亡的案例。 

部分具有代表性對兒童有害輔料及其相關不良反應見表1。 

 

02

對兒童群體存在安全性問題的輔料

 

2.1 抑菌劑 

2.1.1 苯甲醇 

苯甲醇可以確定的不良反應為代謝性酸中毒，癲癇發作、哮喘和接觸性皮炎，也會增加新生兒高膽紅素血癥的風險。 

有報道，苯甲醇作為輔料成分會引起低出生體重早產兒的嚴重呼吸道和代謝并發癥甚至死亡，還發現攝入苯甲酸和苯甲醇水平與新生兒腦室內出血，代謝性酸中毒及死亡率成顯著的正相關。 

1982 年The Lancet曾有報道用含苯甲醇的生理鹽水沖管導致16 例新生兒中10例死亡，計算后發現，每個新生兒平均每天攝入106. 3 mg·kg － 1·d － 1的苯甲醇，遠超JECFA 規定的5 mg·kg－1·d－1的最大日劑量。 

2.1.2 苯扎氯銨 

苯扎氯銨是沙丁胺醇、異丙托溴銨和異丙腎上腺素霧化溶液中常用的防腐劑，已確定的不良反應有局部應用于耳部的耳毒性，皮膚刺激以及會誘發過敏性哮喘患者的支氣管收縮。 

在臨床霧化治療過程中，輔料的不良反應往往會被藥物的治療作用所掩蓋，但是有學者發現，給予患者不含苯扎氯銨的制劑療效優于給予含有這種輔料成分的制劑。 目前臨床上含有苯扎氯銨的制劑還有鼻用鹽水、鼻用皮質類固醇和鼻腔減充血劑等。 

2.2 溶劑 

2.2.1 丙二醇

丙二醇是一種具有抗微生物特性的輔料成分，廣泛用于各種藥物制劑中，通常用作局部，口服和注射藥物的溶劑，還可以用于治療燒傷的乳膏。 

已報道的確定危害有引起血清高滲透壓、皮膚刺激、通便作用、接觸性皮炎、急性腎功能衰竭。 也有研究發現，高劑量的丙二醇與心血管、肝臟、呼吸系統不良事件有關，并且對新生兒和嬰兒的中樞神經系統有毒性作用。另有報道兒童攝入含有丙二醇的口服溶液出現呼吸抑制。 

由于丙二醇的代謝產物為乳酸，有報道發現靜脈注射后出現乳酸性酸中毒。 

某些藥物產品中含有高濃度丙二醇，如地塞米松、地西泮，靜脈注射時可能誘發血栓性靜脈炎。 

JECFA 確定限制25 mg·kg － 1為成人每日丙二醇最大攝入量，國外曾有研究在極低出生體重的新生兒中，丙二醇的攝入量遠遠超過了每公斤體重的成人最大量。

2.2.2 乙醇 

乙醇確定會引起新生兒中樞神經系統抑制和肌肉不協調，視力障礙等不良反應; 與右美沙芬聯用時對中樞神經系統的負協同作用; 還有慢性毒性。 

2.3 著色劑 

著色劑是經常用于兒童藥物的輔料，可以讓藥物具有獨特易區分的外觀，同樣可以提高兒童用藥的依從性。 

研究表明，人工色素如: 卡莫紅、日落黃、酒石黃等可加重已確診為多動行為兒童的癥狀。 

一項更大群體兒童的薈萃分析顯示，著色劑與多動行為的增加有關。 

復雜性血管過敏性紫癜的患兒暴露于著色劑后出現惡化。 

酒石黃對于阿司匹林過敏的患兒具有潛在的風險性，會出現急性支氣管痙攣、非免疫性蕁麻疹，嗜酸性粒細胞增多和血管性水腫。 

因此這一類兒童使用含有這類著色劑的藥物時要關注它的風險。  

2.4 潤滑劑 

硬脂酸鈣在片劑、膠囊劑、顆粒劑的生產中，常作為潤滑劑，有報道顯示抗組胺藥片劑中加入硬脂酸鈣導致1 例患者發生急性嗜酸粒細胞肺炎。 

2.5 稀釋劑 

常用的有乳糖、微晶纖維素等。 

乳糖被廣泛用作片劑和膠囊制劑中的填充劑，微晶纖維素在兒童專用制劑的顆粒劑中最常見。先天性乳糖酶缺乏者進食含乳糖的食物時可能導致腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀，嚴重者會引起脫水和代謝性酸中毒。研究表明，乳糖不耐受的人群對乳糖的敏感性差異很大，兒童在攝入3 g 或者更少的乳糖后就會出現腹瀉、腸脹氣、抽搐等情況。 

攝入含乳糖的藥物后，患有哮喘的敏感個體會出現支氣管痙攣。因此，先天性乳糖缺乏的兒童避免使用含乳糖的藥物。 

2.6 矯味劑 

2.6.1 糖精

許多固體和液體制劑中糖精常被用作甜味劑，被大量使用于藥物中，有些藥物里每日推薦劑量的糖精含量基本上等同于一罐飲料的含量。糖精和磺胺類藥物存在交叉反應。 

已知磺胺類藥物過敏的兒童不應使用含糖精的藥物治療。最常見的不良反應是皮膚病、蕁麻疹、瘙癢癥、皮炎和光敏性。美國醫學會( American Medical Association，AMA) 建議限制幼兒和孕婦攝入糖精，建議限制這種合成甜味劑在兒科人群食物和藥品中的使用，平均可接受攝入量為0. 6 ～ 0. 9 mg·kg－1 ·d－1，糖尿病患者為0. 6 ～ 2. 3mg·k－1·d－1。 

2.6.2 山梨糖醇 

兒童人群中含山梨糖醇的藥物攝入會引發胃腸道相關疾病，尤其是腹瀉和吸收不良。一項研究調查38 名早產兒暴露于山梨糖醇的范圍為0. 1 至3. 5 g·kg d－1·week －1。而成人建議量為2 g·kg d－1·week－1，有一部分超過成人的建議量。 

2.6.3 阿斯巴甜 

阿斯巴甜常用于咀嚼片和無糖配方的藥物中。 應慎用于患有常染色體隱性遺傳性苯丙酮尿癥的患者，因長期使用含阿斯巴甜的產品可能會導致苯丙氨酸血漿濃度顯著增加。 

有研究顯示，阿斯巴甜會引起兒童頭痛和癲癇發作，但目前臨床試驗尚未證實阿斯巴甜攝入量與出現頭痛之間的因果關系。有研究表明，57 mg·kgd－1·d－1的阿斯巴甜對癲癇患兒是安全的，不會引起相關不良反應。 

2.6.4 蔗糖

蔗糖是一種雙糖，用于多種藥物制劑，尤其是糖漿劑，蔗糖含量可高達35%。蔗糖高濃度制劑可能會刺激齲齒形成?；加? 型糖尿病兒童，應嚴格限制或完全避免使用含有天然甜味劑的藥物。 

2. 7 抗氧化劑

亞硫酸鹽被認為是安全的藥品和食品用抗氧化劑，1986年由于收到250 多例和亞硫酸鹽相關不良反應的報道，其中6 例因服用含有亞硫酸鹽的食物而導致死亡，FDA 禁止在水果和蔬菜中使用。 

已證實兒童通過口服、吸入和胃腸道外的方式暴露于亞硫酸鹽也會發生嚴重不良反應，例如: 氣道高反應性哮喘、呼吸困難和胸悶、非免疫性超敏反應。 

根據藥品說明書查閱結果，臨床上常用藥物中含有亞硫酸鹽的制劑有腎上腺素注射液、阿米卡星注射液等。 

另外，對腸外營養液中含有亞硫酸鹽的氨基酸也需評估其風險。

 

03

國內外兒童藥物輔料安全性現狀 

 

全世界制藥業正在使用數千種屬于不同化學類別的輔料。它們可以引起不一樣的藥理學反應，這由暴露劑量、代謝及個體易感性決定。在大多數情況下，患病兒童都存在著多藥聯合的問題，而這可能導致多種輔料攝入。如果聯合應用的藥物含有相同輔料，則預期暴露量將成倍數增加。在目前無法評估輔料成分暴露量的情況下，兒童用藥安全性在輔料這一塊有所缺失，給醫務工作者臨床用藥帶來了困擾。

在我國，2006 年國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品說明書和標簽管理規定》第十一條規定藥品說明書“應當列出全部活性成分或者組方中的全部中藥藥味。注射劑和非處方藥還應當列出所用的全部輔料名稱”并提及“藥品處方中含有可能引起嚴重不良反應的成分或者輔料的，應當予以說明”。 

然而2016 年，一項調查521 張兒科常用藥品說明書的研究顯示，輔料的標注率只有38. 8%。2013 年2 月1日國家食品藥品監督管理局制定了《加強藥用輔料監督管理的有關規定》，側重輔料的質量，未對兒童制劑輔料安全性出臺相應規定。

目前世界范圍內，對藥物輔料成分安全性關注也僅僅限于藥品立法規定層面，如歐洲兒科調查計劃( Paediatric InvestigationPlan，PIP) 要求輔料的選擇及含量必須考慮目標兒科人群的安全性; 而大多現有安全標準都是以成人為標準建立的，在兒童中具體研究仍為空白。 

例如，Patel 等強調，需要對兒童的天然安全輔料進行更多研究，如天然聚合物( 環糊精) ; 惠特克等指出雖然胎兒似乎使用山梨醇作為子宮內能量來源，但對出生后山梨醇的處置知之甚少。 

許多國家正在逐步關注到這個問題，嘗試建立一些規范和指南。2006 年European Medicines Agency( EMA) 的一篇反思報告“兒科人群劑型”，提到關注兒童群體劑型中輔料安全性問題。 

2014 年，EMA 頒布兒科藥物制劑開發指南，旨在為出生至18 歲之間兒童藥品開發提供指導，其中詳細列舉了輔料安全性信息來源和是否添加某一輔料的決策流程指導。 

歐洲兒科配方倡議( EuPFI) 和美國兒科配方倡議( USPFI) 共同創建了STEP 數據庫( Safety and Toxicity of Excipients forPaediatrics，http: / /www. eupfi. org /step-database-info /) ，提供兒科制劑輔料安全性和毒性的信息匯總。 

2016 年6 月8日至9 日在美國召開“促進兒科藥物制劑開發的挑戰和策略”會議，輔料安全性問題為一大主題，歐盟和美國多個國家參加會議，討論了目前迫切問題為兒童藥物制劑輔料的安全性評價。 

2017 年，由歐洲、美洲、印度、日本等多國家專家參與編寫的《藥物輔料手冊》第八版增加了兒科藥物制劑輔料的相關內容。美國食品藥品監督管理局( Food andDrug Administration，FDA) 提供了非活性成分數據庫，可供生產者查詢某一輔料在藥物不同制劑中的最大添加比例。 

當下，輔料安全性已經成為世界范圍共同關注的問題。2012 年，Lass 等［61］調查愛沙尼亞兩家兒科醫院2008 年到2009 年之間新生兒給予的所有藥物輔料成分，發現新生兒中使用的所有藥物中約有三分之二( 68%) 含有至少1 種可能有害或已知有害的輔料。 

一項對102 種可咀嚼和液體兒科制劑說明書調查顯示，只有90%標記有矯味劑，80%標記染料和著色劑，65%標記防腐劑。雖然其中90%的制劑標注含有矯味劑，但很少提供詳細成分。 

英國某新生兒重癥監護病房( NICU) 的一項觀察性研究發現，早產新生兒經常使用含有乙醇和丙二醇的藥物，例如含乙醇的鐵補充劑和呋塞米，會使早產兒產生慢性和急性毒性，該研究中38名新生兒的乙醇暴露量( 折算為96% 乙醇溶液劑體積) 為0. 2 ～ 1. 8 mL·week－1，根據成年人體重推算安全限為3 mL·kg－1·week－1，新生兒乙醇暴露量也值得引起警醒。 

丙二醇和苯甲醇均可在常用的苯二氮類藥物中找到，如咪達唑侖和勞拉西泮。值得注意的是，上述研究參考的攝入安全量均系從成人按體重推算而得，實際對新生兒乃至早產兒，其“安全量”很可能大幅低于這些僅經過體重折算的劑量。 

最新研究表明，美國一家醫院NICU 新生兒98%的受試者至少暴露于一種有害輔料，5% ～ 9%的受試者接受的劑量高于成人推薦的劑量，壞死性小腸結腸炎，癲癇發作，支氣管肺發育不良等情況會使患兒更長時間暴露于有害輔料。歐洲、巴西等地亦是如此。

 

04

討論與建議

 

為切實保障兒童的合理安全用藥，該如何控制和降低輔料安全性問題給兒童用藥帶來的危害風險，是每一位兒科藥學工作者值得深思的問題。目前為止國際上仍沒有公認的有關兒童藥物輔料的指南或目錄，我們要盡可能做到在僅有的可利用數據基礎上，保障患兒用藥安全。從兒童藥物研發和生產角度: 

第一，在輔料使用中注意其必須性，即只添加必要的，可考慮無菌和/或單次使用的口服劑型以避免使用防腐劑，并避免或減少抗氧化劑。 

第二，開展輔料安全性數據研究以及知識的及時更新和擴充等。 

第三，謹慎對待新型輔料。從監管角度出發: 明確說明書中的輔料標識，建議強制要求兒科制劑必須標注輔料成分及含量。 

1997 年，美國兒科學會( American Academy of Pediatrics) 就建議對所有處方藥和非處方藥的輔料進行強制性標記，特別是兒童制劑。落實到醫療機構，應加強針對兒科人群的藥學服務，在處方審核時關注可能引起危害的兒科人群，如對新生兒、遺傳代謝疾病患兒有不良反應的輔料。盡可能的監護醫療機構內患兒輔料攝入量，保障用藥安全。最后，筆者呼吁做好安全用藥科普，讓每一位民眾都了解并重視輔料的安全性問題。